해열진통제의 고찰,살리실산 해열진통제,아닐린계 해열진통제

 

해열진통제의 고찰

해열진통제 진통제들 중에는 진통 효과가 강한 것과 약한 것으로 구분되며 이 중에서 진통작용이 약한 것은 일반적으로 진통작용 이외에 해열작용과 소염작용을 동시에 갖고 있으므로 해열진통제라고 한다. 진통제는 염증이 있는 조직에서 생성되는 프로스타글란딘 합성을 억제하여 통증 수용체의 감응을 차단함으로 써 진통 효과를 나타낸다. 체온조절은 열생성과 열발출 사이의 정교한 균형이 요구되며 중추 신경 특히, 시상하부는 체온의 생성과 발출에 관한 말초 기구를 조절하는 데 있어서 핵심적 역할을 한다. 발열 시 에는 열생성과 발출의 평형은 그대로 유지되다 다만 조절점이 정상보다 크게 고 정 되어 있을 뿐이다. 해열제는 체온 자동조절장치를 재조정하여 정상 체온을 유지하게 한다. 체온이 정상일 때는 해열제의 영향을 받지 않는다. 모르핀과 같은 강력진통제와는 달리 해열진통제는 습관 성 또는 탐닉성과 같은 부작용을 갖고 있지 않다. 이 계통의 약물은 단독으로도 많이 사용되지만 바르비튜레이트와 같은 수 면제나 코데인 또는 카페인과 같은 약물과의 혼합 제로도 많이 사용된다. 해열진통제는 다양하게 많으나 그중에서도 가장 중요하다고 생가 되는 3가지 계열 즉, 살리실산계, 아닐린계 및 피라졸론계 해열진통제에 대하여 고찰해 보고자 한다.

 

살리실산 해열진통제

살리실산 유도체는 해열진통제로 사용된 지 가장 오래된 약물이다. 살리실산 해열진통제로 개발된 역사의 배경은 다음과 같다. 서양에서는 일찍부터 버드나무껍질을 류머티즘 치료에 사용하여 왔다. 버드나무껍질의 작용성분 규명 연구에서 배경에 일종의 살리 신이 밝혀지게 되었고 1831년에 분말의 가수분해 반응으로 살리신이 제조되었다. 살리신 자체는 위장관에 대한 자극이 강하므로 후에 유도체인 나트륨염으로 만들어 사용했다. 한편 살리실산 유도체의 화학식기 위해 살리신 유도체가 많이 합성되었는데 대표적인 것이 살리실아미드이다. 이 화 합불의 진통작용은 1891년 네스비트 에 의해서 밝혀졌으며, 살리신 보다 부작용도 적고 효과 한 약품이다. 살리신 유도체가 해열 진통 분야에서 획기적인 발전을 하게 된 것은 독일 바이엘의 아스피린에 의해서 밝혀졌다. 이 약품은 1893년 특허가 발급되었으며 오늘에 이르고 있다. 아스피린은 진통, 해열, 소염작용을 모두 갖고 있어서 두통, 류머티 증, 류머티즘 및 감기에 사용되고 있다. 80여 년 동안이나 사용되어 오면서 해열진통제 분야에서 왕자로 군 림해 왔던 아스피린은 한때 우수비행사 에게까지 가지고 있을 정 도로 안전한 약이라고 했으나 근래에 와서 많은 도전을 받고 있다. 아스피린의 부작용의 하나는 위장관의 자극으로 인한 출혈이며, 이를 더욱 악화시키는 것은 혈소판 기능 저하작용이 있다는 점이다. 그래서 아스피린을 정기적으로 복용하는 환자 중에는 위궤양 환자가 6 배나 많다. 최근 자주 거론되고 있는 아스피린 부작용 중에 레이증후군이라는 것이 있다. 레이증후군은 뇌염과 간장염의 증세로 나타나며 사망률이 50%가 넘는 무서운 질병이다. 특히 12세 미만의 어린이가 아스피린을 복용할 경우 발병 가능성이 많다고 해서 영국에서는 1986년 어린이의 아스피린제의 판매를 금지시킨 바 있다. 아스피린이 레이증후군의 발 병 원인이 된다는 주장에 대해서는 아직 논란이 많다.

 

아닐린계 해열진통제

아닐린계 해열진통제 아닐린의 해열작용은 이미 알려져 있었으나 강한 부작용으 로 인하여 의약품으로 사용할 수 없었다. 1886년에 합성된 아닐린의 유도체인 아세트아닐리드도 역시 해열진통작용은 있었고 또한 독성이 아닐린 보다나 훨씬 적었으나 오랫동안 사용되지 못했다. 아닐린계 해열진통제 중에서 중요한 대표적 약물들로는 역시 파나세 딘과 아세트아미노펜이라고 할 수 있다. 페나세틴은 비교적 낮은 해열진통 효과로 신속히 대사 되어 파라세타 몰의 활용 가능성 연구의 일환으로 1887년에 개발되었다. 이 약 물은 물에 녹지 않아 흡수 속도는 느리지만 정말 흡수된다. 정상 성인의 체내에서는 75~80%가 아세트아미노펜으로 대사 되며 페나세틴의 역 효는 이 대사물에 기인한다. 한편 유아 체내에서는 대사기구가 달라서 아세트아미노펜 이외에 파라페네티딘이 형성되며 이 대사물은 메테헤모글로빈 혈증을 일으키는 독 작용이 크다. 그래서 페나세틴이 유아에는 사용되지 않았다. 뿐만 아니라 페나세틴을 만성적으로 너무 많은 양을 사용할 경우에 메테헤모글로빈 혈증뿐 만 아니라 용혈성 빈혈을 유발하므로 선진국을 비롯하여 우리나라에 서도 판매금지 한 바 있다. 특히 합성 도중에 생성될 수 있는 부산물 인 4-클로로아세트아닐리드가 불순물로 함유되어 있는 경우가 있으며 이럴 때는 이러한 부작용이 한층 더 크다.  페나세틴과 아세트아닐리드의 체내대사에서 생성되는 대사물인 아 세트아미노펜은 아스피린 정도의 우수한 해열 진통작용을 갖고 있다. 수산기의 도입으로 수용성이 증가하여 흡수가 빠르다. 최근 아세트아미노펜은 다른 많은 해열 진통제에 비하여 부작용이 적은 약물로 평가받고 있다. 아스피린의 경우와 달리 위장을 자극하지 않으므로 위장 출혈이 없을 뿐만 아니라 출혈을 더욱 악화시키는 혈소 판 기능저하 작용도 없다. 그래서 아스피린의 대체제가 있거나 위궤 양과 혈우증 장애와 같은 질병이 있는 환자에게는 사용이 권장된 다. 아세트아미노펜이 최근 특별히 각광을 받게 된 것은 우수한 해열진통효과와 부작용이 없다는 점외의 아스피린의 레이 증후군 부작용으로 이를 피하게 된데 있다고 할 수 있다. 한편 소염효과는 용량에 따라서는 달리며 아스피린에 비해 약하서 임상적으로 별 의미가 없다. 또한 체내에서 글루쿠론산과 황산이 포함된 를 형성하여 담즙으로 배출된다. 페나세틴과 아세트아닐리드의 대사물인 아세트아미노펜 이외의 파라페네티딘은 달리 메테헤모글로빈 혈증을 전혀 갖고 있지 않아 용혈성 빈혈도 거의 보고된 바 없다. 피라졸론계 해열진통제 피라졸론유도체가 의약으로 도입된 것은 1883년 크노 르의 안티피린합성에서 비롯되었다. 그는 분래 키닌과 비슷한 구조를 가진 약물 합성을 시도했어 나 피라졸론 유도체인 안티피린을 얻게 되었고 이것이 최초의 합성해 열진통제였다. 안티피린이 임상적으로 사용되는 과정에서 소염작용도 알려지게 돼었는데 점성 류머티즘열 치료 효과는 아스피린과 같은 수준이다. 이 계통 약물 중에서 일반적으로 잘 알려져 있는 약물들은 아미노피린, 설피린, 디피론 및 이소프로필안티피린등이 있다. 설피린과 디피론은 수용성이므로 액제로 주사제로 사용되기도 한다. 특히 아미노피린은 위장관에서 흡수가 빠르고 해열진통작과 소염작용이 탁월하다. 하지만 아미노피린은 이러한 훌륭한 약효에도 불구하고 치명적인 부작용으로 말미암아 그 사용이 제한되어 왔으며 드디어는 판매금지된 바 있다. 아미노피린은 골수 독성이 있으며 무과립 세포증을 유발한다. 무과립 세포증이란 백혈구의 극심한 감소뿐만 아니 라 과립구가 거의 소실됨으로써 감염에 무장 상태가 되는 질병으로 사 망률이 20~50%이며, 발병을 급작스럽고 전혀 예측할 수 없다. 아미 노피린으로 유발되는 무과립 세포증의 발생 빈도는 대개 0.01~0.86% 로 알려져 있다. 안티피린에 있어서도 이로 인한 무과립 세포증 발생 예는 거의 보고 된 바 없으나 화학구조의 유사성 때문에 사용에 많은 제약을 받아 왔다. 체내에서는 30~40%가 4-히드록시안티피린으로 대사 되며 대사체 전부가 글루쿠론산과 포합체를 형성하 여 요로 배설된다. 미국에서는 아미노피린과 디피론제제를 이미 1938년부터 매약 (OTC)으로 판매하지 못하게 했으며 또한 이 제제에 치명적인 무과립 세포증을 유발할 우려가 있다는 경고문을 부착토록 했다. 우리나라에 서도 몇 년 전부터 판매금지한 바 있다.